En 1594 el papa Gregorio XIII nombró a Santa Cecilia patrona de los músicos, pero su representación ya venía contando con una gran popularidad desde inicios del siglo XVI. Aquí la santa esta tocando un clavicordio, acompañada de cuatro ángeles cantores, sobre un fondo de arquitectura clasicista, que muestra un perfecto conocimiento de sus cánones.
Probablemente sea una de las primeras representaciones que Coxcie realiza directamente para España, aunque no se tiene constancia de que perteneciera a la colección de doña Juana. Posiblemente pueda encuadrarse en los años en que el pintor realizó la copia del famoso retablo del Cordero Místico de la Catedral de San Bavón de Gante de los hermanos Jan y Hubert Van Eyck por encargo de Felipe II, entre 1557 y 1559. El artista muestra en esta obra su estilo tan característico, con una factura muy exquisita, propia del mundo flamenco, y esa tipología tan particular de sus rostros.
